Thème: Médecine, Sciences, Société                                                                                               Conférence du mardi 9 mars 2010

LA MEDECINE PREDICTIVE

Sources: pro.campus.Sanofi

Par Marc Delpech, chef de service Biochimie et génétique moléculaire à l’hôpital Cochin

La médecine prédictive cherche à détecter les prédispositions à déclencher une pathologie, elle ne « prédit » pas – comme le feraient des astrologues ou des voyants – que quelqu’un aura à coup sûr une maladie. Elle peut calculer un risque accru. Dans le cas de pathologies complexes, une multitude de facteurs entrent en jeu et on ne sait pas s’ils vont survenir ou non.

Quelques notions de biologie

Un être humain est constitué de 60 000 à 100 000 milliards de cellules, qui sont toutes dérivées d’une cellule unique. La division cellulaire s’est en effet effectuée à partir d’une seule cellule ovocyte fécondée. Dans la cellule se trouve le noyau qui contient la molécule fondamentale d’ADN où tout ce qui va nous constituer  – physiquement – est écrit. Toute notre information génétique se trouve dans cette molécule d’1,80m repliée pour tenir dans ce noyau qui fait quelques microns de diamètre. Notre organisme fabrique constamment des cellules et des molécules d’ADN, constituées de protéines qui sont des acides aminés, dont on compte vingt sortes. On peut comparer cela à notre alphabet et notre langage. L’alphabet de ces acides aminés est de vingt lettres qui, enchaînées les unes aux autres, forment un langage. L’ADN contient toute l’information comme le ferait un livre ou le dictionnaire. L’alphabet de l’ADN est quant à lui de quatre lettres, A, C, G et T, qui correspondent aux molécules contenues, soit 6 milliards de lettres dans le 1,80m d’ADN. Quand une cellule a besoin de fabriquer quelque chose, elle va lire dans l’ADN les informations nécessaires à cette fabrication. S’il y a des erreurs, ce qui sera fabriqué aura un défaut, et pourra provoquer des maladies. En pratique, pour passer de l’alphabet à quatre lettres de l’ADN à l’alphabet à vingt lettres des protéines, il faut un code, un système de traduction. Pour coder un acide aminé, il faut trois lettres, avec des signes de ponctuation pour signifier que la protéine se termine. Paradoxe, le génome qui nous constitue est de 6 milliards de paires de base, mais seulement 2% d’entre elle sont codantes.

Quand le système fait des fautes

Le taux de faute « d’orthographe » est de 1/100 millions de lettres recopiées. De temps en temps, il arrive que la cellule n’a pas tout à fait le même message génétique que la cellule mère, ce qui peut avoir des conséquences. Ces fautes peuvent survenir quand la cellule se duplique, mais aussi en réaction à des attaques. Car, à tout moment, dans notre cellule est attaquée : par les UV du soleil, par des réactions chimiques… Statistiquement, on compte 10 000 altérations par jour et par cellule mais, fort heureusement, il existe un système de réparation de l’ADN. Mais, parfois, il répare mal et met une lettre à la place d’une autre. Si on écrit « Le ficteur a apporté la lettre » à la place du « facteur », l’altération du message est accessoire car on va passer outre la faute et comprendre le sens du message. Mais si on écrit « Il est sourd » à la place de « Il est lourd », le sens de la phrase est totalement modifié. Ce phénomène existe aussi dans l’ADN : certaines erreurs sont accessoires (elles entraînent les différences qui nous caractérisent : couleur de cheveux, d’yeux, taille…), d’autres provoquent des variations dans le message génétique. Les maladies génétiques proviennent précisément d’un changement du message dans le génome : soit la protéine perd sa fonction (comme dans le cas des hémophiles), soit la protéine acquiert une fonction nouvelle qui peut être toxique.

Le cancer, une maladie génétique mais pas héréditaire

Le cas du cancer est complexe : il s’agit toujours d’une maladie génétique mais presque jamais héréditaire. Notre organisme dispose d’un système de contrôle de la division cellulaire (sinon nous doublerions chaque jour), c’est le rôle de certaines protéines contenues dans chaque cellule. Quand nos cellules se spécialisent (cellules de foie, de cerveau…), c’est à nouveau aux protéines de définir le rôle de chacune d’elles. Si jamais ces protéines de contrôle cellulaire sont altérées, les cellules ne vont pas arrêter de se diviser, ce qui provoque une tumeur. Cette tumeur est constituée de cellules anarchiques, sans fonction, qui ne correspondent pas à celles de l’organe touché, car les protéines contrôlant la différenciation ne fonctionnent plus. Tout cancer est donc une maladie génétique parce que les gênes contrôlant la division cellulaire ne fonctionnent plus. Dans 98 % des cas, cela survient au cours de la vie. Un jour, une cellule altérée va se diviser, croître, et provoquer une tumeur. Cette altération ne sera pas pour autant transmise à la descendance puisqu’elle est intervenue dans des cellules adultes. Seuls 2 à 3% des cancers ont une cause héréditaire : un enfant aura reçu des gênes altérés, et il y a un risque accru qu’il développe un cancer plus tard. Mais nous ne pouvons l’affirmer à 100 %, cela dépend d’une multitude d’événements ! La médecine prédictive analyse les gênes et calcule une prédisposition à développer une tumeur, mais nous ne diagnostique pas que la personne aura un cancer.

Dans certains cancers du sein, on sait que la présence de deux gênes font qu’une femme vivant jusqu’à soixante-quinze ans aura 80 % de risques de développer ce cancer. En détectant cette prédisposition, on peut faire des mammographies plus régulièrement à partir d’un certain âge et retirer la tumeur à temps si jamais elle apparaît. Or ces deux gênes ont été isolées par des chercheurs américains qui ont vendu leur brevet à une firme. Cette entreprise américaine a fait savoir qu’elle ferait un procès à quiconque rechercherait cette mutation génétique, qu’elle en avait le monopole. Le problème éthique était majeur. La France a été à la pointe contre ces pratiques. Il a fallu un procès pour étendue abusive du droit de brevet pour que l’entreprise fasse machine arrière. Protection du droit de brevet oui, monopole non.

L’environnement est fondamental

Une protéine altérée pourra, dans certains cas, être anodine et, dans d’autres, avoir des conséquences néfastes. Imaginez qu’un rouquin à la peau claire parte explorer le pétrole dans le Sahara, ce sera dramatique pour sa peau. En revanche, un Noir à la peau d’ébène ne risquera rien. L’environnement est absolument fondamental, une caractéristique normale sera dramatique dans des circonstances données et conduire à des maladies très graves. La médecine prédictive va chercher à calculer les prédispositions à partir de variations normales de notre génome et comprendre pourquoi certaines personnes vont développer une maladie et d’autres non, en les reliant à des facteurs protecteurs (la peau noire au soleil) ou à des facteurs de risque (la peau blanche au soleil). La médecine prédictive est fondée sur des variations interindividuelles qui sont toutes dans la gamme du « normal » mais qui, accumulées, dans un environnement particulier, vont conduire à une pathologie. Ces maladies multifactorielles ont, à la base, une source génétique puis découlent de toute une série de facteurs, dont l’environnement. Autant nous connaissons mieux la génétique, autant nous sommes encore incapables d’analyser les facteurs environnementaux, à quelques exceptions près. En fait, ces maladies multifactorielles concernent tout le monde (maladies cardiovasculaires, cancer, obésité…) et tout est génétique. D’ailleurs, dans le langage courant, ne dit-on pas que quelqu’un a un « terrain » à faire de l’asthme ou un rhume ? Eh bien, ce « terrain », c’est votre génome.

Pendant des milliers d’années, l’être humain était plus dénutri que trop nourri. Une sélection naturelle s’est opérée afin d’avoir la faculté de récupérer la moindre calorie. Dans nos sociétés modernes, l’alimentation a changé : on a rajouté des sucres, de graisses et du sel. Mais notre organisme n’a pu eu le temps de s’adapter à ce changement de mode de vie, d’où une épidémie d’obésité, de maladies cardiovasculaires, augmentation de la tension artérielle… Il n’y a quelques siècles, l’espérance de vie en France ne dépassait pas les trente-cinq ans, en raison des épidémies. Ceux qui survivaient étaient les personnes qui bénéficiaient d’un puissant système inflammatoire, qui détruit l’ennemi. Si nous sommes là aujourd’hui, c’est parce que nos ancêtres ont survécu et qu’ils avaient probablement un système inflammatoire très efficace. Aujourd’hui, il n’est plus nécessaire d’avoir un système inflammatoire aussi puissant. Il en résulte une foule de maladies inflammatoires, notamment rhumatismales, et des pathologies douloureuses. Ce qui était un bénéfice autrefois est devenu un handicap aujourd’hui.

La médecine prédictive, médecine de l’avenir

De toutes ces notions est née la médecine prédictive dont le but est de détecter les risques de façon à prévenir les maladies. Pour que ce type de médecine se développe, il faut qu’il ait un coût supportable pour la société. Pas question de chercher tout et n’importe quoi chez tout un chacun, car ce serait beaucoup trop cher. L’examen doit apporter un réel bénéfice la personne, sinon il faut y renoncer. Dans le cas de la maladie de Huntington, la loi interdit même de faire la recherche sur cette maladie héréditaire qui conduit à une dégénérescence neuronale et une mort atroce. Savoir qu’on développera cette maladie incurable peut être invivable.

Il faudra rester vigilant pour éviter les abus, tant du côté des assureurs (que la médecine prédictive intéresse pour des raisons financières) que du législateur, qui pourrait être tenté d’interdire les examens génétiques alors qu’ils se révèlent indispensables dans bien des cas.

D’ailleurs, une évolution prochaine, qui nous concernera tous, porte sur la pharmacogénétique. Aujourd’hui, la posologie d’un médicament se fait par rapport au poids de l’individu. Or cela ne prend en compte que le volume de dilution alors même que les individus ne réagissent pas de la même façon aux médicaments. Certains absorbent rapidement, d’autres peu, voire pas du tout. Pour l’instant, nous ne savons mesurer que la métabolisation du médicament (comment il est transporté et modifié par les cellules du foie) mais nous constatons déjà que les réactions varient radicalement d’une personne à l’autre en fonction de leurs gènes. Une étude américaine a montré que l’utilisation des médicaments est la cause de deux millions d’hospitalisations par an (et est la quatrième cause de décès aux Etats-Unis), non pas en raison d’effets toxiques mais à cause de non-action du médicament que l’on croyait efficace. Comme la personne métabolisait trop vite, le taux n’a jamais été atteint, et c’est comme si aucun médicament n’avait été administré. A l’avenir, quand nous aurons découvert toutes les protéines impliquées dans l’absorption d’un médicament, nous adapterons certainement les doses par rapport à la façon dont l’organisme réagit. Et un test génétique sera nécessaire avant toute prescription (un seul suffira, notre façon de métaboliser restant identique tout au long de la vie).

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